細川 智永

提供：林　康紀研究室
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細川 智永

経歴

  • 2005年 東京都立大学 理学部 生物学科 卒業
  • 2010年 東京都立大学大学院 理学研究科 博士課程修了 博士（理学）取得
  • 2010-2017年 理化学研究所 脳科学総合研究センター 記憶メカニズム研究チーム 博士研究員
  • 2017-2021年 京都大学大学院 医学研究科 システム神経薬理学分野 博士研究員
  • 2021-2023年 名古屋大学大学院 理学研究科 細胞制御分野 講師
  • 2023-2024年-現在 京都大学大学院 医学研究科 システム神経薬理学分野 特定講師
  • 2024年-現在 京都大学大学院 医学研究科 システム神経薬理学分野 准教授

研究内容

シナプス可塑性と記憶形成の分子機構

シナプスの増強や抑制といったシナプス可塑性は記憶形成の基盤とされますが、その分子機構は未解明な点が多く残されています。私は、特にリン酸化などの翻訳後修飾に着目し、シナプスタンパク質の時空間的制御機構について研究してきました。中でもCaMKIIは主要な樹状突起後部タンパク質であり、学習時のカルシウム流入に反応して構造変化し、キナーゼ活性を示します。その下流としてAMPA型グルタミン酸受容体（AMPA受容体）のリン酸化が注目されていますが、その意義は不明でした。そこで、以前の研究で用いたPhos-tag法を活用し、シナプスでのリン酸化レベルを定量的に解析しました。その結果、リン酸化レベルは極めて低く、記憶形成における関与が限定的である可能性が示されました。

AMPA受容体とNMDA受容体の液相ナノドメインによる分離

情報伝達の主役であるAMPA受容体と、可塑性に関与するNMDA受容体は、それぞれ異なる機能を担っています。私の研究では、CaMKIIの活性化によって両受容体が互いに排除し合いながら、異なるナノドメインを形成する仕組みを明らかにしました。これらのナノドメインは液相の性質を持ち、流動性・反応性・可逆性を備えています。特にAMPA受容体のナノドメインにはNeuroliginが関与し、AMPA受容体側へのシグナル集中とNMDA受容体側でのシグナル抑制を可能にする構造が形成されていることが分かりました。これはシナプス可塑性の双方向性を説明する可能性を示します。

樹状突起後部液相ナノドメインとそのクロストーク

このような背景をもとに、液相ナノドメイン形成の原理と意義を明らかにし、制御戦略を探索しています。以下のアプローチを進めています：

  • TurboIDを用いた構成因子の同定と、Alphafold-multimerによる結合界面の網羅的解析。
  • グルタミン酸センサーを用いた、ナノドメインが受け取るグルタミン酸量の可視化。
  • ナノドメインの分離を破綻させる因子と、そのシナプス強度への影響の解析。
  • 光操作によるナノドメインの形成・消失の制御。

これらの研究により、液相ナノドメインの形成原理と機能的意義を深く理解し、可塑性制御への応用の道を拓くことを目指しています。

主な論文

  1. Pandey, V., Hosokawa, T., Hayashi, Y., & Urakubo, H. (2025).
    Multiphasic protein condensation governed by shape and valency. Cell reports, 44(4), 115504. [PubMed:40199325] [WorldCat] [DOI]
  2. Hosokawa, T., & Liu, P.W. (2021).
    Regulation of the Stability and Localization of Post-synaptic Membrane Proteins by Liquid-Liquid Phase Separation. Frontiers in physiology, 12, 795757. [PubMed:34975543] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  3. Hosokawa, T., Liu, P.W., Cai, Q., Ferreira, J.S., Levet, F., Butler, C., Sibarita, J.B., Choquet, D., Groc, L., Hosy, E., Zhang, M., & Hayashi, Y. (2021).
    CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation. Nature neuroscience, 24(6), 777-785. [PubMed:33927400] [WorldCat] [DOI]
  4. Liu, P.W., Hosokawa, T., & Hayashi, Y. (2021).
    Regulation of synaptic nanodomain by liquid-liquid phase separation: A novel mechanism of synaptic plasticity. Current opinion in neurobiology, 69, 84-92. [PubMed:33752045] [WorldCat] [DOI]
  5. Eriksen, M.S., Nikolaienko, O., Hallin, E.I., Grødem, S., Bustad, H.J., Flydal, M.I., Merski, I., Hosokawa, T., Lascu, D., Akerkar, S., Cuéllar, J., Chambers, J.J., O'Connell, R., Muruganandam, G., Loris, R., Touma, C., Kanhema, T., Hayashi, Y., Stratton, M.M., Valpuesta, J.M., Kursula, P., Martinez, A., & Bramham, C.R. (2021).
    Arc self-association and formation of virus-like capsids are mediated by an N-terminal helical coil motif. The FEBS journal, 288(9), 2930-2955. [PubMed:33175445] [WorldCat] [DOI]
  6. Cai, Q., Hosokawa, T., Zeng, M., Hayashi, Y., & Zhang, M. (2020).
    Shank3 Binds to and Stabilizes the Active Form of Rap1 and HRas GTPases via Its NTD-ANK Tandem with Distinct Mechanisms. Structure (London, England : 1993), 28(3), 290-300.e4. [PubMed:31879129] [WorldCat] [DOI]
  7. Hallin, E.I., Eriksen, M.S., Baryshnikov, S., Nikolaienko, O., Grødem, S., Hosokawa, T., Hayashi, Y., Bramham, C.R., & Kursula, P. (2018).
    Structure of monomeric full-length ARC sheds light on molecular flexibility, protein interactions, and functional modalities. Journal of neurochemistry, 147(3), 323-343. [PubMed:30028513] [WorldCat] [DOI]
  8. Kimura, T., Hosokawa, T., Taoka, M., Tsutsumi, K., Ando, K., Ishiguro, K., Hosokawa, M., Hasegawa, M., & Hisanaga, S. (2016).
    Quantitative and combinatory determination of in situ phosphorylation of tau and its FTDP-17 mutants. Scientific reports, 6, 33479. [PubMed:27641626] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. Kim, K., Saneyoshi, T., Hosokawa, T., Okamoto, K., & Hayashi, Y. (2016).
    Interplay of enzymatic and structural functions of CaMKII in long-term potentiation. Journal of neurochemistry, 139(6), 959-972. [PubMed:27207106] [WorldCat] [DOI]
  10. Hosokawa, T., Mitsushima, D., Kaneko, R., & Hayashi, Y. (2015).
    Stoichiometry and phosphoisotypes of hippocampal AMPA-type glutamate receptor phosphorylation. Neuron, 85(1), 60-67. [PubMed:25533481] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. Kobayashi, H., Saito, T., Sato, K., Furusawa, K., Hosokawa, T., Tsutsumi, K., Asada, A., Kamada, S., Ohshima, T., & Hisanaga, S. (2014).
    Phosphorylation of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) at Tyr-15 is inhibited by Cdk5 activators and does not contribute to the activation of Cdk5. The Journal of biological chemistry, 289(28), 19627-36. [PubMed:24872417] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  12. de Thonel, A., Ferraris, S.E., Pallari, H.M., Imanishi, S.Y., Kochin, V., Hosokawa, T., Hisanaga, S., Sahlgren, C., & Eriksson, J.E. (2010).
    Protein kinase Czeta regulates Cdk5/p25 signaling during myogenesis. Molecular biology of the cell, 21(8), 1423-34. [PubMed:20200223] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  13. Hosokawa, T., Saito, T., Asada, A., Fukunaga, K., & Hisanaga, S. (2010).
    Quantitative measurement of in vivo phosphorylation states of Cdk5 activator p35 by Phos-tag SDS-PAGE. Molecular & cellular proteomics : MCP, 9(6), 1133-43. [PubMed:20097924] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. Nguyen, C., Hosokawa, T., Kuroiwa, M., Ip, N.Y., Nishi, A., Hisanaga, S., & Bibb, J.A. (2007).
    Differential regulation of the Cdk5-dependent phosphorylation sites of inhibitor-1 and DARPP-32 by depolarization. Journal of neurochemistry, 103(4), 1582-93. [PubMed:17868322] [WorldCat] [DOI]
  15. Saito, T., Konno, T., Hosokawa, T., Asada, A., Ishiguro, K., & Hisanaga, S. (2007).
    p25/cyclin-dependent kinase 5 promotes the progression of cell death in nucleus of endoplasmic reticulum-stressed neurons. Journal of neurochemistry, 102(1), 133-40. [PubMed:17506859] [WorldCat] [DOI]
  16. Hosokawa, T., Saito, T., Asada, A., Ohshima, T., Itakura, M., Takahashi, M., Fukunaga, K., & Hisanaga, S. (2006).
    Enhanced activation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II upon downregulation of cyclin-dependent kinase 5-p35. Journal of neuroscience research, 84(4), 747-54. [PubMed:16802322] [WorldCat] [DOI]

研究費・受賞歴

JST CREST（分担）
科学研究費補助金（スタートアップ）
科学研究費補助金（若手研究B）
科学研究費補助金（国際共同研究加速基金A）
武田科学振興財団
成茂科学技術財団
光科学技術研究振興財団
稲盛財団
小林製薬学術振興財団

教育歴

薬理学講義
基礎生物学実習
基礎生化学実習
ジャーナル輪読会指導
研究発表指導
心臓の生理実験
ヒト血液の観察実習
マウス手術および行動解析実習

所属学会

日本神経科学学会
日本神経化学会
日本生化学会
日本分子生物学会

趣味

筋力トレーニング、息子と遊ぶこと

連絡先

京都大学大学院 医学研究科 薬理学講座
A棟403室
〒606-8501 京都府京都市左京区吉田下阿達町
E-mail: [1]

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